Otkriveno kako ubija korona: Oluja bradikinina mogući je “krivac” teških simptoma

Ranije ovog ljeta, superračunalo Summit ili OLCF-4 u Nacionalnom laboratoriju Oak Ridge u Tennesseeju, pokušavalo je obraditi podatke više od 40.000 gena iz 17.000 genetskih uzoraka kako bi se bolje razumio Covid-19.

Riječ je o IBM-vom superračunalu, koje je do lipnja bilo najbrže superračunalo na svijetu. Trebalo mu je više od tjedan dana da analizira 2,5 milijardi genetskih kombinacija.

Kompjutor je otkrio nešto što možemo nazvati Eurekom, rekao je vodeći istraživač i glavni znanstvenik na Oak Ridgeu dr. Daniel Jacobson.

Otkrio je novu teoriju kako Covid-19 utječe na tijelo – hipotezu bradikinina. Ona objašnjava mnoge aspekte bolesti, uključujući i najbizarnije simptome. Također nam nudi više od 10 potencijalnih oblika liječenja koje je FDA već odobrio. Ti su rezultati objavljeni u časopisu eLife početkom srpnja.

Prema istraživanju, infekcija Covid-19 obično započinje kada virus uđe u tijelo putem ACE2 receptora u nosu (za koje je poznato da ih baš u nosu ima u izobilju). Virus zatim prolazi kroz tijelo, ulazeći u stanice na drugim mjestima gdje je također prisutan ACE2: u crijevima, bubrezima i srcu. To vjerojatno objašnjava barem neke od srčanih i gastrointestinalnih simptoma bolesti.

No, kad se Covid-19 učvrsti u tijelu, stvari počinju biti zanimljive.

Prema analizi, Covid-19 se ne smiruje s tim da jednostavno zarazi stanice koje već imaju ACE2 receptore. ACE2 (enzim za pretvorbu angiotenzina 2) je enzim prikačen na stanične membrane stanica u plućima, arterijama, srcu, bubrezima i crijevima. Umjesto toga, on aktivno napada druge sustave u tijelu, navodeći ih da pojačaju razinu ACE2 receptora na mjestima gdje su oni obično izraženi na niskoj ili srednjoj razini, uključujući i pluća. Taj enzim se smatra “ulaznom točkom” za korona virus.

U tom smislu, Covid-19 bi se mogao prikazati kao provalnik koji vam se uvuče kroz otvoreni prozor na drugom katu, pa počne premetati kuću, ali ne samo da vi ukrao stvari na koje je naišao, nego istodobno otvara i druge prozore i vrata, kako bi svojim sudionicima u krađi omogućio da vas opljačkaju brže i učinkovitije.

Sustav renin-angiotenzin (RAS) kontrolira mnoge aspekte krvožilnog sustava, uključujući tjelesne razine kemikalije zvane bradikinin, koja obično pomaže u regulaciji krvnog tlaka. Prema analizi tima, kada virus promijeni RAS, tjelesni mehanizmi za regulaciju bradikinina propadnu. Receptori bradikinina postaju preosjetljivi i tijelo prestaje učinkovito razgrađivati bradikinin. ACE normalno razgrađuje bradikinin, ali kad ga virus promijeni, to ne može učiniti tako učinkovito.

Istraživači kažu da je krajnji rezultat oslobađanje “oluje” bradikinina, odbjegle nakupine bradikinina u tijelu. Prema hipotezi o bradikininu, upravo je ta “oluja”  odgovorna za mnoge smrtonosne posljedice Covida-19. Jacobsonov tim u svom radu kaže da je “patologija Covid-19 vjerojatno posljedica oluje bradikinina, a ne oluje citokina“, koju su prethodno identificirali kod pacijenata s Covid-19. No, to dvoje mogu biti zamršeno povezani, zaključuju. I neki drugi radovi prethodno su identificirali oluju bradikinina kao mogući uzrok patologija kod  Covid-19.

Kako se bradikinin nakuplja u tijelu, čini krvne žile propusnijima. To se podudara s nedavnim kliničkim podacima koji Covid-19 sve više promatraju prije svega kao vaskularnu bolest, a ne kao respiratornu. Ali Covid-19 još uvijek ima ogroman učinak na pluća. Kako krvne žile počinju propuštati zbog oluje bradikinina, pluća se mogu napuniti tekućinom. Imunološke stanice također istječu u pluća, što uzrokuje upalu, utvrdili su istraživači.

Covid-19 ima još jedan posebno podmukli trik: Podaci iz ovog istraživanja pokazuju da se povećava proizvodnja hijaluronske kiseline (HLA) u plućima. HLA se inače često koristi u sapunima i losionima zbog sposobnosti da apsorbira više od 1000 puta veću težinu od tekućine. Kad se dogodi u plućima koja su se napunila tekućinom, rezultati su katastrofalni: Stvara se hidrogel koji nekim pacijentima može napuniti pluća. Prema Jacobsonu, kad se to jednom dogodi, ‘to je poput pokušaja disanja kroz žele’.

To može objasniti zašto su se respiratori pokazali manje učinkovitima u liječenju napredovalog slučaja Covid-19 nego što su liječnici prvotno očekivali na temelju iskustava s drugim virusima.

Dolazi do točke u kojoj bez obzira na količinu kisika koju pumpate pacijentu nije važno, jer su alveole u plućima ispunjene ovim hidrogelom, kaže Jacobson. Tako pluća postaju poput vodenog balona i pacijenti se mogu ugušiti čak i dok dobivaju potpunu potporu disanju, pojašnjava.

Hipoteza o bradikininu također se proteže na mnoge učinke Covida-19 na srce. Otprilike jedan od pet hospitaliziranih pacijenata s Covid-19 ima oštećenja na srcu, čak i ako nikada prije nije imao srčanih problema. Nešto od toga je vjerojatno zbog virusa koji ulazi direktno u srce putem ACE2 receptora, ali i zbog toga što virus kontrolira aspekte srčanih kontrakcija i krvnog tlaka.

Prema istraživačima, “oluje” bradikinina mogle bi stvoriti aritmije i nizak krvni tlak, što se često viđa kod pacijenata s Covid-19. Hipoteza o bradikininu također objašnjava neurološke učinke Covid-19 , koji su neki od najneočekivanijih i tiču se elemenata bolesti. Ti su simptomi (koji uključuju vrtoglavicu, napadaje, delirij i moždani udar) prisutni u čak polovice hospitaliziranih bolesnika s Covid-19. Prema Jacobsonu i njegovom timu, MRI studije u Francuskoj otkrile su da mnogi pacijenti s Covid-19 imaju dokaze o propuštanju krvnih žila u mozgu.

Bradikinin – posebno u visokim dozama – također može dovesti do sloma krvno-moždane barijere. U normalnim okolnostima ova barijera djeluje kao filtar između vašeg mozga i ostatka vašeg krvožilnog sustava. Propušta hranjive sastojke i male molekule koji su potrebni mozgu da funkcionira, istodobno zadržavajući toksine i patogene te održavajući unutarnju okolinu mozga strogo reguliranom. Ako oluje bradikinina uzrokuju razgradnju krvno-moždane barijere, to bi moglo omogućiti ulazak štetnih stanica i spojeva u mozak, što dovodi do upale, potencijalnog oštećenja mozga i mnogih neuroloških simptoma kod pacijenata s Covid-19.

Jacobson kaže kako je razumna hipoteza da bi mnogi neurološki simptomi kod  Covid-19 mogli biti posljedica viška bradikinina. Zabilježeno je da bradikinin doista vjerojatno povećava propusnost krvno-moždane barijere. Uz to, slični neurološki simptomi primijećeni su i kod drugih bolesti koje su posljedica viška bradikinina.

Povećane razine bradikinina mogle bi objasniti i druge uobičajene simptome Covid-19. ACE inhibitori – klasa lijekova koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka – imaju sličan učinak na tjelesni sustav kao Covid-19, povećavajući razinu bradikinina. Tako Jacobson i njegov tim napominju u svom radu da “virus… farmakološki djeluje kao ACE inhibitor”  i tako gotovo izravno odražava djelovanje ovih lijekova.

Djelujući poput prirodnog ACE inhibitora, Covid-19 može uzrokovati iste učinke koje hipertenzivni bolesnici ponekad imaju kad uzimaju lijekove za snižavanje krvnog tlaka. Poznato je da ACE inhibitori uzrokuju suhi kašalj i umor, dva simptoma koji se danas povezuju s Covid-19. No, mogu potencijalno povećati razinu kalija u krvi, što je također primijećeno u bolesnika s Covid-19. Sličnosti između nuspojava ACE inhibitora i simptoma Covid-19 jačaju hipotezu o bradikininu, kažu istraživači.

Također je poznato da ACE inhibitori uzrokuju gubitak okusa i mirisa. Jacobson naglašava da je ovaj simptom vjerojatniji zbog virusa, koji ‘utječe na stanice koje okružuju njušne živčane stanice’, nego izravnih učinaka bradikinina.

Iako još uvijek nova teorija, hipoteza o bradikininu objašnjava nekoliko drugih naizgled bizarnih simptoma Covid-19. Jacobson i njegov tim nagađaju da bi zaustavljanje propusnosti krvnih žila uzrokovano olujama bradikinina moglo biti odgovorno za stanje poznato kao “Covid nožni prst”, odnosno stanje koje uključuje otečene i crvene, odnosno upaljene nožne prste koje imaju neki pacijenti s Covid-19. Bradikinin se također može “poigrati” sa štitnjačom, što bi moglo proizvesti simptome štitnjače nedavno primijećene kod nekih pacijenata.

Hipoteza o bradikininu također može objasniti neke šire demografske obrasce širenja bolesti. Istraživači primjećuju da su neki aspekti RAS sustava vezani uz spol, s proteinima za nekoliko receptora (poput onoga nazvanog TMSB4X) koji se nalaze na X kromosomu. To znači da bi “žene … imale dvostruko više razine ovog proteina od muškaraca”, rezultat je potvrđen podacima istraživača. U svom radu Jacobsonov tim zaključuje da bi to “moglo objasniti nižu incidenciju smrtnosti izazvane Covid-19 kod žena”. Genetska neobičnost RAS-a mogla bi pružiti ženama dodatnu zaštitu od bolesti.

Hipoteza o bradikininu daje model koji “doprinosi boljem razumijevanju Covid-19” i “dodaje novost postojećoj literaturi”, prema znanstvenicima Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer i Roger Little, koji su recenzirali timski list. Predviđa gotovo sve simptome bolesti, čak i one (poput modrica na prstima) koji se isprva čine slučajnim, a nadalje predlaže nove načine liječenja bolesti.

Kao što Jacobson i tim ističu, nekoliko lijekova cilja na aspekte RAS-a (inhibitora sustava renin-angiotenzin) i već je odobreno od strane FDA za liječenje drugih stanja. Mogli bi se primijeniti i na liječenje Covid-19. Nekoliko njih, poput danazola, stanozolola i ekalantida, smanjuju proizvodnju bradikinina i potencijalno mogu zaustaviti smrtonosnu oluju bradikinina. Drugi, poput ikatibanta, smanjuju signalizaciju bradikinina i mogli bi prigušiti njegove učinke kad je već u tijelu.

Zanimljivo je da Jacobsonov tim također predlaže vitamin D kao potencijalno koristan lijek Covid-19. Vitamin je uključen u RAS sustav i mogao bi se pokazati korisnim smanjenjem razine drugog spoja, poznatog kao REN. Opet, ovo bi moglo zaustaviti stvaranje potencijalno smrtonosnih oluja bradikinina. Istraživači napominju da je dokazano da vitamin D pomaže onima koji boluju od Covid-19.

Vitamin je dostupan bez recepta, a oko 20 posto populacije ima manjak. Ako se doista vitamin pokaže učinkovitim u smanjenju ozbiljnosti oluje od bradikinina, to bi mogao biti jednostavan, relativno siguran način za smanjenje težine virusa.

Ostali spojevi mogli bi liječiti simptome povezane s olujama bradikinina. Primjerice, himekromon bi mogao smanjiti razinu hijaluronske kiseline, potencijalno zaustavljajući stvaranje smrtonosnih hidrogela u plućima. A timbetasin bi mogao oponašati mehanizam za koji istraživači vjeruju da štiti žene od ozbiljnijih infekcija Covid-19. Svi su ovi potencijalni tretmani špekulativni, naravno, te bi ih trebalo proučavati u rigoroznom, kontroliranom okruženju prije nego što se utvrdi njihova djelotvornost i mogu se koristiti šire.

Covid-19 ističe se i razmjerom globalnog utjecaja i očitom slučajnošću mnogih simptoma. Liječnici su se borili da razumiju bolest i iznijeli su jedinstvenu teoriju kako ona djeluje. Iako još uvijek nije dokazana, hipoteza o bradikininu pruža takvu teoriju. I kao i sve dobre hipoteze, također pruža specifična, provjerljiva predviđanja – u ovom slučaju stvarne lijekove koji bi mogli pružiti olakšanje stvarnim pacijentima.

Istraživači brzo ističu da “testiranje bilo koje od ovih farmaceutskih intervencija treba provesti u dobro osmišljenim kliničkim ispitivanjima“. Što se tiče sljedećeg koraka u procesu, Jacobson je jasan: “Moramo objaviti ovu poruku”. Nalaz njegova tima neće izliječiti Covid-19. No, intervencije vođene hipotezom o bradikininu kod pacijenata na kliničkom liječenju, mogle bi uvelike smanjiti patnju pacijenata – i potencijalno spasiti živote, prenosi portal Elemental Medium.

Ovo istraživanje bazirano je na bioinformatičkom istraživanju razlike u ekspresiji gena u stanicama pluća kod COVID-19 pacijenata i zdravih ljudi. Bioinformatička analiza ekspresije gena pokazala je da Covid-19 pacijenti imaju povećanu ekspresiju gena koji su povezani sa regulacijom krvnog tlaka i upale. Specifično, analiza pokazuje da Covid-19 pacijenti imaju povećanu količinu ACE2 sinteze, a smanjenu količinu njegovog antagonista ACE u stanicama pluća. Poremećaj u balansu izmedu ACE2 i ACE dovodi do izlučivanja molekuke bradikinina, koja je odgovorna za regulaciju krvnog tlaka i upale, komentira za 24 sata mikrobiolog i redovni profesor na Oksfordu, dr. Kristijan Ramadan.

Ta povećana sinteza bradikinina, zbog povećane ekspresije ACE2 se naziva bradikinska oluja, jer uzrokuje različite promjene u našem organizmu – od snižavanja krvnog tlaka zbog širenja arterija, do povećane propustljivosti kapilara – pa zbog toga dolazi do izlaženja tekućine iz krvnih žila, pogotovo u plućima, ali i na drugim organima, pojašnjava.

Izlazak tekućine iz krvnih žila u različitim organima dovodi do upale i oštećenja organa koji su zahvaćeni, pogotovo pluća. Ovaj rad potkrepljuje hipotezu da je bradikininska oluja odgovorna za većinu patologija u plućima, ali i drugim organima kod Covid-19 pacijenata. Zbog ovih novih genetskih podatake o bradikininskoj oluji – koji se ujedno i podudaraju sa patološkim promjenama u Covid-19 pacijenata koji također odgovaraju bradikininskoj oluji – autori sugeriraju da bi se postojeća terapija, koja se bazira na povećanju ekspresije ACE i blokiranju sinteze ili funnkcije bradikinina, mogla znantno pomoći u liječenju teških oblika Covid-19,kaže sugovornik.

No, da bi se ta terapija mogla početi primjenivati prvo mora proći klinička ispitivanja da se potvrdi ili odbaci postavljena hipoteza o predloženoj terapiji za Covid-19, dodaje.

(www.jabuka.tv)